Un análisis a gran escala de proteínas de la tuberculosis (TB) ha revelado varios posibles antígenos que podrían desarrollarse como una nueva vacuna contra la TB, la enfermedad infecciosa más mortífera del mundo: más de un millón de personas cada año.
En este nuevo estudio, ingenieros biológicos del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), en Cambridge, Estados Unidos, indica que ha identificado un grupo de péptidos inmunogénicos, de entre más de 4.000 proteínas bacterianas, que parecen estimular una fuerte respuesta de un tipo de células T responsables de orquestar la respuesta de las células inmunitarias a la infección, según publican en Science Translational Medicine.
Actualmente solo existe una vacuna contra la tuberculosis, la BCG (bacterias vivas atenuadas derivadas de un cultivo de bacilos de Mycobacterium bovis), que es una versión atenuada de la bacteria que causa la tuberculosis en las vacas. Esta vacuna se administra ampliamente en algunas partes del mundo, pero ofrece poca protección a los adultos contra la tuberculosis pulmonar.
Un análisis a gran escala de proteínas de la tuberculosis (TB) ha revelado varios posibles antígenos que podrían desarrollarse como una nueva vacuna contra la TB, la enfermedad infecciosa más mortífera del mundo: más de un millón de personas cada año.
En este nuevo estudio, ingenieros biológicos del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), en Cambridge, Estados Unidos, indica que ha identificado un grupo de péptidos inmunogénicos, de entre más de 4.000 proteínas bacterianas, que parecen estimular una fuerte respuesta de un tipo de células T responsables de orquestar la respuesta de las células inmunitarias a la infección, según publican en Science Translational Medicine.
Actualmente solo existe una vacuna contra la tuberculosis, la BCG (bacterias vivas atenuadas derivadas de un cultivo de bacilos de Mycobacterium bovis), que es una versión atenuada de la bacteria que causa la tuberculosis en las vacas. Esta vacuna se administra ampliamente en algunas partes del mundo, pero ofrece poca protección a los adultos contra la tuberculosis pulmonar.
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Bryan Bryson, profesor asociado de ingeniería biológica en el MIT y miembro del Instituto Ragon del Mass General Brigham, el MIT y Harvard, explica que lo que se ha intentado hacer con esta primera vacuna contra la tuberculosis es identificar antígenos que se han observado con frecuencia en sus análisis y que, además, "parecen estimular una respuesta en las células T de personas que han padecido tuberculosis", señala el experto que, junto a Forest White, del MIT y miembro del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer, y Owen Leddy, son los autores principales del estudio.
Desde que se desarrolló la vacuna BCG hace más de 100 años, ninguna otra vacuna contra la tuberculosis ha sido aprobada para su uso. Mycobacterium tuberculosis produce más de 4.000 proteínas, lo que dificulta enormemente la selección de aquellas que podrían generar una respuesta inmunitaria fuerte si se utilizaran como vacuna.
Así, uno de los primeros objetivos del equipo fue reducir el número de candidatos identificando las proteínas de la tuberculosis presentes en la superficie de las células humanas infectadas. Cuando una célula inmunitaria, como el fagocito, se infecta con Mycobacterium tuberculosis, algunas de las proteínas bacterianas se fragmentan en péptidos, que luego son presentados en la superficie celular por las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Estos complejos MHC-péptido actúan como una señal que puede activar las células T.
Reducir el variado repertorio
Los MHC, o complejos mayores de histocompatibilidad, se presentan en dos tipos: clase I y clase II. Los MHC de clase I activan las células T citotóxicas, mientras que los de clase II estimulan las células T colaboradoras. En las células humanas, existen tres genes que codifican proteínas MHC-II, y cada uno de ellos presenta cientos de variantes. Esto significa que dos personas, por ejemplo, pueden tener un repertorio muy diferente de moléculas MHC-II, las cuales presentan distintos antígenos.
"En lugar de analizar las 4.000 proteínas de la tuberculosis, queríamos averiguar cuáles de esas proteínas se presentan realmente al resto del sistema inmunitario a través del MHC", explica Bryson, quien considera que si pudiéramos responder a esa pregunta, sería posible diseñar vacunas que se adaptaran a ellas".
Las potenciales respuestas que buscaron los investigadores fueron, primero infectar fagocitos humanos con Mycobacterium tuberculosis. Después de tres días, extrajeron complejos MHC-péptido de las superficies celulares y luego identificaron los péptidos mediante espectrometría de masas.
Al centrarse en los péptidos unidos al MHC-II, hallaron 27 péptidos de tuberculosis, pertenecientes a 13 proteínas, que aparecían con mayor frecuencia en las células infectadas. Posteriormente, analizaron dichos péptidos exponiéndolos a linfocitos T donados por personas que habían padecido tuberculosis.
Descubrieron que 24 de estos péptidos sí provocaron una respuesta de células T en al menos algunas de las muestras. Ninguna de las proteínas de las que procedían estos péptidos funcionó en todos los donantes, pero "una vacuna que combine estos péptidos probablemente funcionaría en la mayoría de las personas", considera Bryson, ya que "aún no hemos encontrado una proteína de la tuberculosis que sea compatible con todos los donantes que hemos analizado hasta el momento".
Introducir vacunas de ARNm
Entre las vacunas candidatas identificadas por los investigadores se encuentran varios péptidos de una clase de proteínas denominadas sistemas de secreción de tipo 7 (T7SS). Algunos de estos péptidos también aparecieron en un estudio anterior del laboratorio de Bryson sobre el MHC-1.
"Los sustratos del sistema de secreción tipo 7 representan una fracción muy pequeña del proteoma general de la tuberculosis, pero cuando se observa el MHC de clase I o el MHC de clase II, parece que las células presentan preferentemente estos", afirma el investigador.
Dos de las proteínas más conocidas de este sistema, EsxA y EsxB, son secretadas por las bacterias para facilitar su escape de las membranas que los fagocitos utilizan para envolverlas dentro de la célula. Ninguna de las dos proteínas puede atravesar la membrana por sí sola, pero al unirse para formar un heterodímero, pueden perforar la membrana, lo que también permite la salida de otras proteínas del sistema de secreción tipo VII (T7SS), se detalla en el artículo publicado.
Para evaluar si las proteínas identificadas podían constituir una vacuna eficaz, los investigadores crearon vacunas de ARNm que codificaban dos secuencias proteicas: EsxB y EsxG, diseñando varias versiones de la vacuna, dirigidas a diferentes compartimentos celulares.
Posteriormente, se administró esta vacuna a fagocitos humanos, donde descubrieron que las vacunas dirigidas a los lisosomas celulares -orgánulos que descomponen moléculas- eran las más eficaces. Estas vacunas indujeron una presentación de péptidos de tuberculosis por el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) 1.000 veces mayor que las demás. También se descubrió que la presentación era aún mayor si añadían EsxA a la vacuna, porque "permite la formación de los heterodímeros que pueden atravesar la membrana lisosomal".
Actualmente, los investigadores cuentan con una combinación de ocho proteínas que, según opinan, "podría ofrecer protección contra la tuberculosis a la mayoría de las personas", aunque continúan probando esta combinación con muestras de sangre de personas de todo el mundo. También esperan realizar estudios adicionales para explorar el grado de protección que ofrece esta vacuna en modelos animales. Las pruebas en humanos podrían comenzar dentro de varios años.